Mengenal Jenis, Karakteristik, dan Efek Samping Insulin

Insulin merupakan hormon alami yang diproduksi oleh pankreas untuk membantu mengatur kadar gula darah. Insulin injeksi diperlukan sebagai salah satu pengobatan pada pasien yang tidak dapat memproduksi insulin, seperti pasien diabetes mellitus. Tersedia beragam jenis insulin yang akan memengaruhi cara kerja, frekuensi penggunaan, dan risiko efek samping.

Insulin diklasifikasikan berdasarkan waktu mula kerja (onset), waktu mencapai efek maksimal, dan durasi kerja. Insulin telah berevolusi dari ekstrak pankreas hewan menjadi insulin human dan insulin analog. Insulin analog dikembangkan karena keterbatasan insulin human ketika diinjeksikan pada kulit. Saat ini, profil waktu kerja insulin dan formulasinya terus dimodifikasi agar lebih mirip dengan insulin endogen yang diproduksi tubuh secara alami.

Insulin Kerja Cepat/Insulin Prandial

Insulin ini diabsorpsi dengan cepat dari jaringan lemak (subkutan) ke dalam aliran darah, digunakan untuk mengontrol gula darah selama makan, serta mengoreksi nilai gula darah yang tinggi. Contoh: Insulin analog kerja cepat (Lispro, Aspart, Glulisine) dan insulin regular/insulin human.

Struktur asam amino dari insulin analog diubah melalui rekayasa genetik dan teknologi DNA rekombinan untuk mengubah profil farmakokinetika dan farmakodinamika. Insulin analog Lispro, Aspart dan Glulisine menghasilkan waktu mula kerja dan waktu mencapai puncak yang lebih cepat, serta durasi kerja yang lebih pendek dibandingkan insulin regular, sehingga menghasilkan profil yang lebih optimal untuk diberikan pada waktu makan.

Pada tahun 2017, insulin Aspart dimodifikasi kembali menghasilkan waktu mula kerja yang lebih cepat (ultra cepat) dibandingkan insulin kerja cepat pada umumnya. Hal ini memungkinkan pemberian injeksi pada awal atau dalam 20 menit setelah pasien mulai makan, sehingga menghasilkan kontrol gula darah yang lebih baik.

Selain itu, insulin juga berkembang dengan formulasi insulin regular serbuk kering yang diberikan secara inhalasi. Afrezza disetujui pada tahun 2014 dan merupakan satu-satunya insulin inhalasi yang beredar di Amerika Serikat. Afrezza memiliki aksi kerja yang lebih cepat, tetapi durasi kerja yang lebih pendek dibandingkan insulin regular atau insulin kerja cepat.

Waktu mula kerja yang cepat dan durasi aksi yang pendek lebih disukai karena menyerupai sekresi insulin alami setelah makan. Profil tersebut membantu pemberian dosis yang akurat, mengurangi lonjakan gula darah, serta mengurangi paparan insulin berkepanjangan yang dapat menyebabkan risiko hipoglikemia tertunda.

Insulin Basal^2,3

Prinsip insulin basal adalah untuk menekan produksi gula darah di hati, sehingga menjaga kestabilan gula darah antar waktu makan, saat puasa, dan sewaktu tidur. Insulin basal terdiri dari insulin intermediate dan insulin kerja panjang.

Insulin Intermediate

Insulin intermediate akan diabsorpsi lebih lambat dan bertahan lebih lama. Contoh: NPH (Neutral Protamine Hagedorn) dan Pre-mixed insulin (kombinasi NPH dengan insulin analog).

Insulin NPH merupakan insulin intermediate pertama pada tahun 1950, memiliki waktu mula kerja dan durasi kerja yang lebih lama dibandingkan insulin regular pada saat itu. Meski demikian, NPH masih belum cukup mirip dengan sekresi insulin secara alami. Oleh karena itu, NPH masih harus diberikan 2 kali sehari untuk mencukupi kebutuhan insulin basal.

Insulin Kerja Panjang

Insulin kerja panjang diabsorpsi lebih lambat dengan puncak efek yang minimal dan stabil sepanjang hari. Contoh: Glargine, Detemir. Karena keterbatasan NPH dalam memenuhi kebutuhan insulin basal, maka dikembangkan insulin analog kerja panjang pertama (Glargine) yang disetujui di Amerika Serikat pada tahun 2000. Modifikasi pada insulin Glargine menyebabkan terjadi presipitasi ketika insulin disuntikkan secara SC dan akan larut secara perlahan sebelum masuk ke peredaran darah. Hal ini yang menyebabkan Glargine memiliki profil waktu tanpa puncak dengan durasi kerja rata-rata hingga 24 jam. Pengembangan insulin basal terus dilakukan hingga ditemukan insulin Degludec yang merupakan insulin dengan durasi kerja terpanjang (hampir 48 jam) yang tersedia saat ini.

Rute Pemberian Insulin⁴

Insulin regular dapat diberikan subkutan (SC), intramuskuler (IM) atau intravena (IV), sedangkan Insulin Aspart, Glulisine dan Lispro diberikan secara SC. Jika diberikan secara IV maka aksinya sama seperti insulin regular, sedangkan untuk insulin NPH (neutral protamine Hagedorn) merupakan insulin suspensi yang bertujuan menunda penyerapan. Insulin suspensi tidak dapat diberikan secara IV. Insulin Glargine, Determir, dan Degludec hanya diberikan melalui rute SC.

Farmakokinetik Insulin^2,4

Profil farmakokinetika mengacu pada perjalanan waktu dan konsentrasi insulin dalam sirkulasi darah yang dihasilkan dari pemberian secara SC atau metode pemberian lainnya.

Absorpsi

Insulin yang diberikan melalui injeksi SC akan diabsorpsi ke dalam peredaran darah secara perlahan. Selain bergantung pada molekul dan tipe formulasi yang digunakan dari masing-masing sediaan insulin, penyerapan insulin antar pasien juga dapat bervariasi yang disebabkan oleh perbedaan aliran darah di tempat injeksi (abdomen, deltoid, gluteus, dan paha).

Terdapat beberapa faktor yang memengaruhi absorpsi insulin, antara lain:

• Olahraga. Latihan berat pada anggota tubuh tertentu (area injeksi) dalam waktu 1 jam setelah penyuntikan akan mempercepat penyerapan insulin. Hal ini signifikan terjadi untuk insulin regular.
• Pemijatan di area penyuntikan akan mempercepat absorpsi.
• Kondisi/suhu panas. Sauna, mandi atau berendam air hangat setelah injeksi dapat meningkatkan laju absorpsi, sedangkan kondisi dingin memiliki efek yang berlawanan.
• Lipohypertrophy. Injeksi pada lokasi yang mengalami hypertrophy dapat menunda penyerapan insulin.
• Bentuk sediaan insulin. Insulin suspensi yang tidak tercampur merata menyebabkan laju absorpsi menjadi tidak dapat diprediksi.

Eliminasi

Ginjal dan hati merupakan organ yang paling memengaruhi degradasi insulin. Umumnya, hati mendegradasi 50-60% insulin yang dikeluarkan oleh pankreas, sedangkan ginjal sekitar 35-45%. Namun, jika insulin diberikan dari luar (SC), profil degradasi mengalami perubahan. Degradasi insulin oleh ginjal menjadi lebih besar dibandingkan hati.

Karena ginjal terlibat dalam degradasi insulin, maka disfungsi ginjal akan menurunkan klirens insulin dan memperpanjang efeknya. Penurunan klirens terjadi untuk insulin yang diproduksi tubuh, stimulasi obat maupun insulin dari luar. Penurunan fungsi ginjal menyebabkan penurunan kebutuhan insulin eksogen secara progresif dan peningkatan risiko hipoglikemia.

Farmakodinamik Insulin

Profil farmakodinamika mengacu pada efek insulin pada gula darah berbanding dengan waktu. Onset, puncak, dan durasi bervariasi antar sediaan insulin. Selengkapnya lihat tabel.

Tabel Karakteristik Insulin Berdasarkan Fungsi Kontrol Gula Darah^2,5,6

Fungsi Insulin	Jenis Insulin	Profil	Onset	Puncak	Durasi
Basal	Human Insulin	Kerja Menengah (Intermediate)
		Insulin NPH (Humulin N, Insulatard, Insuman Basal)	1,5-4 jam	4-10 jam	5-12 jam
	Analog	Kerja Panjang
		Glargine (Lantus) Determir (Levemir)	1-3 jam	Hampir tanpa puncak	12-24 jam
		Kerja Ultra-Panjang
		Degludec (Tresiba)	30-60 menit	Hampir tanpa puncak	Sampai 48 jam
		Glargine U300 (Lantus XR)	1-3 jam	Tanpa puncak	>24 jam
	Biosimiler analog	Kerja Panjang
		Glargine (Basaglar)	1-2 jam	Tanpa puncak	24 jam
		Glargine (Ezelin)	1-2 jam	Tanpa puncak	24 jam
Prandial	Human Insulin (Reguler)	Kerja Pendek
		Humulin R Actrapid Insuman Sansulin	30-45 menit	2-4 jam	6-8 jam
	Analog	Kerja Cepat
		Lispro (Humalog) Aspart (Novorapid) Glulisine (Apidra)	5-15 menit	1-2 jam	4-6 jam
		Ultra Cepat
		Aspart ultra cepat (Fiasp)*	16-20 menit	1,5-2,2 jam	5-7 jam
		Insulin inhalasi (Afrezza)	12 menit	0,5-0,9 jam	1,5-3 jam
	Human Insulin	Humulin 30/70 (30% regular, 70% NPH) Mixtard 30/70 (30% regular, 70% NPH)	30-60 menit	3-12 jam	14-24 jam
	Analog	Humalog Mix 25/75 (25% Lispro, 75% Protamin Lispro) Humalog Mix 50/50 (50% Lispro, 50% Protamin Lispro) Novomix 30/70 (30% Aspart, 70% Protamin aspart)	15-30 menit	1-4 jam	4-6 jam
		Co-formulation Degludec-Aspart: Ryzodeg (70% Degludec, 30% Aspart)	9-14 menit	72-80 menit	24 jam
Fixed-Ratio Combination (Insulin Basal dan GLP-1 RA)		Glargine/Lixisenatide (Soliqua)	Segera saat makan besar	Tanpa puncak	24 jam
		Degludec/Liraglutide (Victoza dan Xultophy)	Segera saat makan atau tanpa makan	Tanpa puncak	24 jam

*Aspart dikombinasi dengan L-arginine dan Niacinamide. Onset 5-6 menit lebih cepat dibanding Aspart konvensional.

Strategi Terapi Insulin^3,6

• Sebagai regimen awal dapat digunakan insulin basal dengan dosis 10 unit/hari atau 0,1-0,2 unit/kg/hari. Waktu pemberian dapat disesuaikan dengan rutinitas dan jenis insulin basal yang dipilih.
• Dosis insulin harus disesuaikan dengan meningkatkan dosis 2 unit setiap 3 hari untuk mencapai target gula darah puasa tanpa kejadian hipoglikemia. Jika pasien mengalami hipoglikemia tanpa alasan yang jelas, dosis insulin dapat diturunkan sekitar 10-20%.
• Evaluasi kecukupan insulin basal dan pertimbangkan penambahan insulin prandial jika penggunaan insulin basal >0,5 unit/kg, terdapat selisih kadar gula darah yang signifikan antara sebelum tidur dan pagi hari atau sebelum dan setelah makan ((≥50 mg/dl), terjadi hipoglikemia dan hasil pemeriksaan gula darah menunjukkan variasi yang terlalu besar.
• Pertimbangkan penambahan GLP-1 RA (Glucagon Like Peptide-1 Receptor Agonist) sebelum menggunakan insulin prandial untuk membantu mengontrol kadar gula darah post prandial, meminimalkan risiko hipoglikemia dan mengurangi kenaikan berat badan akibat terapi insulin.
• Penambahan insulin prandial dimulai dengan 1 dosis di waktu makan terbesar atau saat nilai gula darah post prandial tertinggi. Insulin prandial dapat digunakan tunggal atau dicampur dengan insulin NPH. Dosis awal insulin prandial 4 unit/hari atau 10% dari dosis insulin basal. Jika HbA1C <8%, dosis insulin basal diturunkan 4 unit/hari atau 10% dari dosis insulin basal.
• Penyesuaian dosis insulin prandial dilakukan 2 kali dalam seminggu dengan meningkatkan dosis sebesar 1-2 unit atau 10-15%. Jika terjadi hipoglikemia tanpa alasan yang jelas, dosis diturunkan sekitar 10-20%. Frekuensi pemberian insulin prandial dapat ditingkatkan jika target gula darah belum tercapai.

Teknik Penyuntikan Insulin³

Memastikan bahwa pasien atau pengasuh memahami teknik penyuntikan insulin yang benar merupakan faktor penting dalam mengoptimalkan kontrol glukosa dan keamanan penggunaan insulin. Teknik pemberian insulin, seperti lokasi pemberian, rotasi, perawatan area injeksi dapat menghindari infeksi dan komplikasi lainnya.

Lokasi. Insulin harus diberikan ke dalam jaringan subkutan, bukan intramuskuler. Area yang direkomendasikan adalah perut (sekitar 5 cm dari pusar), paha bagian luar, pantat dan lengan atas. Penyuntikan ke area IM dapat menyebabkan perbedaan pada absorpsi, efektivitas, dan berhubungan dengan peningkatan risiko hipoglikemia.

Risiko penyuntikan pada area IM meningkat pada pasien usia muda, pasien kurus yang memilih lokasi penyuntikan di area truncal, serta penggunaan jarum yang lebih panjang. Penelitian terbaru menyatakan penggunaan jarum pendek (4 mm) sama efektifnya dengan jarum yang lebih panjang, termasuk pada pasien dewasa yang mengalami obesitas.

Rotasi area injeksi diperlukan untuk mencegah lipohypertrophy, yaitu akumulasi lemak subkutan akibat penyuntikan berulang. Lipohypertrophy dapat mengganggu penyerapan insulin dan menyebabkan variasi gula darah, serta kejadian hipoglikemia yang tak terduga. Lokasi penyuntikan harus dirotasi dengan jarak minimal 1 cm dari lokasi sebelumnya dan penggunaan jarum yang berulang harus dihindari.

Penyimpanan⁴

Semua insulin memiliki tanggal kedaluwarsa pada label kemasan yang berlaku untuk insulin yang belum dibuka dan harus disimpan di lemari es (2-8°C). Insulin tidak boleh dibekukan, terpapar sinar matahari langsung atau disimpan pada suhu ruang lebih dari 30°C. Paparan suhu tinggi dapat mengurangi efektivitas insulin.

Perhatikan informasi masing-masing produk terkait masa penggunaan insulin setelah dibuka. Pada umumnya, insulin pena dapat disimpan pada suhu kamar 15-30°C selama 28 hari, sedangkan insulin Detemir dapat bertahan hingga 42 hari di suhu kamar.

Efek Samping⁶

Beberapa efek samping insulin yang perlu diwaspadai, antara lain:

• Hipoglikemia, kondisi ketika gula darah ≤70 mg/dl.
• Kenaikan berat badan.
• Edema insulin dapat terjadi pada pasien dengan kendali glikemik yang buruk (termasuk pasien dengan ketoasidosis), akibat retensi garam dan air. Edema akan menghilang secara spontan dalam beberapa hari. Jika diperlukan, terapi diuretik dapat diberikan.
• Lipodystrophy. Suntikan insulin berulang pada lokasi yang sama dapat menyebabkan hilangnya lemak terlokalisasi (lipoatrophy) atau penumpukan lemak (lipohypertrophy). Kondisi tersebut akan kembali normal dalam beberapa bulan hingga tahun.

Baca juga artikel kesehatan lainnya melalui tautan berikut https://rkzsurabaya.com/pharmacon/

Referensi

1.        University of California. Types of Insulin. Collective work Martha Nolte Kennedy, The Regents of the University of California https://dtc.ucsf.edu/types-of-diabetes/type2/treatment-of-type-2-diabetes/medications-and-therapies/type-2-insulin-rx/types-of-insulin/.

2.        Hirsch, I., Juneja, R., Beals, J. & Antalis, C. The Evolution of Insulin and How it Informs Therapy and Treatment Choices. Endocr. Rev. 41, 1–23 (2020).

3.        American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes. Diabetes Care 46, (2023).

4.        Donnor, T. & Sarkar, S. Insulin- Pharmacology, Therapeutic Regimens and Principles of Intensive Insulin Therapy. National Library of Medicine https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278938/ (2023).

5.        National Health Service. Insulin comparison and identification guide. (2021).

6.        Wibisono, S., Soetmadji, D. W., Mardianto, Shabab, A. & Karimi, J. Pedoman Petunjuk Praktis Terapi Insulin Pada Pasien Diabetes Melitus. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (2021).

7.        Hicks, D., Adams, D., DIggle, J. & Gelder, C. Best Practice Guideline to support Correct Injection Technique in Diabetes Care. (2020).