Drug Induced Thrombocytopenia

Definisi¹

Trombositopenia adalah suatu kondisi ketika jumlah trombosit dalam darah terlalu rendah sehingga risiko pendarahan meningkat. Trombosit adalah sel dalam darah yang membantu proses pembekuan darah. Nilai trombosit antara 100 – 150 x 10⁹/L dipertimbangkan sebagai trombositopenia ringan, 50 – 100 x 10⁹/L merupakan trombositopenia sedang, dan <50 x 10⁹/L merupakan trombositopenia berat. Nilai trombosit normal yaitu 150 – 400 x 10⁹/L.  

Penyebab Trombositopenia¹

Terdapat berbagai macam penyebab trombositopenia, salah satunya yaitu trombositopenia yang disebabkan oleh obat-obatan. Dua kategori trombositopenia yang diakibatkan oleh obat-obatan, yaitu : drug-induced immune thrombocytopenia dan drug-induced non-immune thrombocytopenia.    

Drug-induced Immune Thrombocytopenia (DITP)¹

• DITP adalah suatu obat yang menyebabkan tubuh memproduksi antibodi yang menghancurkan trombosit. Pasien dengan trombositopenia imun yang diinduksi oleh obat mengalami penurunan jumlah trombosit 5-10 hari setelah pemberian obat dengan peningkatan risiko pendarahan³.
• Gejala DITP biasanya muncul secara tiba-tiba, seringkali dapat menyebabkan pendarahan hebat, memar, pendarahan superfisial ke dalam kulit yang tampak seperti bintik–bintik ungu kemerahan yang berukuran kecil yang terlihat seperti ruam biasanya di kaki bagian bawah, pendarahan di gusi atau hidung, darah dalam urin atau feses, dan aliran menstruasi yang banyak.
• Contoh : Quinine, Antibiotik Sulfonamide dan NSAID_s, Penicillin, Cephalosporin, Tirofiban, Eptifibatide, Abciximab, Procainamide dan Heparin.

Lima Kriteria Klinis Untuk Menentukan Diagnosis DITP^2,3 :

1. Paparan obat baru 5-10 hari sebelum terjadi trombositopenia;
2. Pemulihan dari trombositopenia setelah penghentian obat yang dicurigai;
3. Obat lain dilanjutkan atau digunakan kembali setelah penghentian obat yang dicurigai dengan jumlah trombosit normal;
4. Penyebab lain yang menyebabkan trombositopenia disingkirkan;
5. Paparan ulang terhadap obat yang dicurigai yang mengakibatkan trombositopenia ulang.

Keterangan diagnosis DITP berdasarkan kriteria di atas yaitu:

• Pasti DITP: kriteria 1,2,3,4 terpenuhi

• Mungkin DITP: kriteria 1,2,3 terpenuhi

• Cukup mungkin DITP: hanya kriteria 1 yang terpenuhi

• Tidak mungkin DITP: kriteria 1 tidak terpenuhi  

Pengobatan Drug-Induced Immune Thrombocytopenia² :

• Menghentikan obat yang diduga menyebabkan trombositopenia. Pada pasien yang menerima banyak obat, jika memungkinkan obat yang dimulai dalam 5-10 hari terakhir harus dihentikan (terutama antibiotik) dan diganti;
• Diagnosis laboratorium awal, mengambil sampel darah sebelum atau setidaknya 48 jam setelah pemberian Intravenous immunoglobulin (IVIG); 
• Pemberian Intravenous immunoglobulin (IVIG) dosis tinggi (1 g/kg BB) selama 1-2 hari atau pemberian steroid dapat digunakan untuk mempercepat pemulihan trombosit, seperti Prednisone oral: terapi awal 1 mg/kg/hari (kisaran: 0,5 – 2 mg/kg/hari; maksimum 80 mg/hari) selama 1-3 minggu, diikuti dengan pengurangan bertahap. Total durasi terapi tidak boleh lebih dari 6 minggu atau Dexamethasone oral, IV: 40 mg sekali sehari selama 4 hari dan kemudian berhenti (tanpa pengurangan bertahap);
• Pada pasien dengan trombositopenia berat dan pendarahan atau berisiko tinggi mengalami pendarahan dilakukan transfusi platelet.

Drug-induced Non-Immune Trombocytopenia (DNTP)

1. DNTP adalah efek sitotoksik dari molekul obat pada trombosit yang menyebabkan trombopoiesis disfungsional dalam sumsum tulang dan menginhibisi megakariosit secara langsung.
2. Contoh: Obat kemoterapi, Linezolid, interferon alfa, Bortezomib, Thiazide diuretic, Ethanol, Tolbutamide dan Ganciclovir.
3. Trombositopenia yang diinduksi Linezolid cenderung terjadi dengan pengobatan yang berkepanjangan (>2 minggu)⁸.
4. Kebanyakan obat kemoterapi menyebabkan penurunan jumlah trombosit 7-10 hari setelah kemoterapi dan pulih setelah 2-3 minggu.
5. Terapi chemotherapy-induced trombocytopenia⁹:
   • Apabila memungkinkan, atasi yang menjadi penyebab trombositopenia, yaitu hentikan antibiotik, obati infeksi, dan kendalikan koagulopati.
   • Kurangi dosis kemoterapi, frekuensi atau mengubah rejimen kemoterapi, terutama jika kemoterapi tidak bertujuan untuk penyembuhan.
   • Pemberian transfusi trombosit apabila mengalami pendarahan atau mencegah pendarahan hebat jika jumlah trombosit ≤10 x 10⁹/L (≤20 x 10⁹/L jika demam).   

Heparin-induced Thrombocytopenia^4,5,6

Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT) adalah dampak (efek) samping obat yang penting (serius), ditandai dengan trombosis vena, arteri, penurunan nilai trombosit, dan pengumpulan (agregasi) trombosit setelah menggunakan Heparin. Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT) merupakan salah satu contoh dari drug-induced immune thrombocytopenia dan drug-induced non-immune thrombocytopenia.  

Klasifikasi Klinis HIT

Klasifikasi Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT) terdapat dua jenis (tipe) trombositopenia akibat Heparin, yaitu HIT tipe 1 dan tipe 2.

Diagnosis Heparin-induced Thrombocytopenia

*Penilaian 6-8 = tinggi, 4-5 = sedang dan 0-3 = rendah

Manajemen Heparin-induced Thrombocytopenia

Manajemen Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT) melibatkan penghentian Heparin dan pemberian Antikoagulan Non-Heparin. Antikoagulan Non-Heparin yang dapat digunakan untuk pengobatan HIT telah dirangkum dalam tabel 3.

Agen	Ekskresi	Waktu paruh	Regimen	Pemantauan
Argatroban*	Hati	40-50 menit	Infus intravena 2 mcg/kgBB/menit, diturunkan hingga 0,5-1,2 mcg/kgBB/menit pada pasien dengan penyakit hati, penyakit kritis, atau operasi jantung.	Mengatur dosis untuk menjaga aPTT 1,5-3 kali batas normal, tidak melebihi 100 detik; dosis tidak boleh melebihi 10 mcg/kg/menit.
Desirudin*	Ginjal	2-3 jam	Dosis profilaksis DVT 15 mg tiap 12 jam SC.	Hentikan terapi jika nilai aPTT melebihi 2 kali kontrol; dilanjutkan dengan dosis yang dikurangi (berdasarkan tingkat kelainan aPTT) ketika aPTT <2 dua kali kontrol.
Bivalirudin*	Ginjal	25 menit	Dosis awal 0,15-2 mg/kg/jam.	Mengatur dosis untuk menjaga aPTT 1,5-2,5 kali batas normal.
Danaparoid*	Ginjal	24 jam	Bolus IV 1500 Unit jika <60 kg; 2250 Unit jika 60-75 kg; 3000 Unit jika 75-90 kg; 3750 Unit jika >90 kg, diikuti dengan infus intravena 400 Unit/jam selama 4 jam pertama, 300 Unit/jam selama 4 jam kedua, kemudian 150-200 U/jam.	Mengatur dosis hingga anti-Xa 0,5-0,8 U/ml.
Fondaparinux	Ginjal	17-20 jam	1 x 5 mg SC untuk pasien <50 kg; 7,5 mg untuk 50-100 kg; 10 mg untuk >100 kg.	Tidak perlu
Dabigatran (Pradaxa)	Ginjal (~85%)	12-14 jam	110 mg atau 150 mg tiap 12 jam.	Tidak perlu
Rivaroxaban	Ginjal (~33%)	5-9 jam	15 mg tiap 12 jam dengan makanan selama 21 hari atau hingga jumlah trombosit pulih.	Tidak perlu
Apixaban (Eliquis)	Ginjal (~25%)	8-15 jam	10 mg tiap 12 jam untuk 7 hari atau hingga jumlah trombosit pulih.	Tidak perlu

*Keterangan: Tidak tersedia di Indonesia

Pustaka:

1. Drug Induced Trombocytopenia. https://medlineplus.gov/ency/article/000556.htm
2. Marini. I, Uzun. G, Jamal. K dan Backchoul. T. 2022. Treatment of Drug-Induced Immune Thrombocytopenia. https://www.haematologica.org/article/view/haematol.2021.279484
3. James N. George and Ricard H. Aster. 2009. Drug-induced Thrombocytopenia: Pathogenesis, Evaluation, and Management. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4413903/.
4. Ryan Rodgers. 2022. Heparin Induced Thrombocytopenia, Diagnosis and Treatment. https://www.nhsggc.org.uk/media/262742/heparin-induced-thrombocytopenia-diagnosis-and-treatment.pdf.
5. Nicolas Diala et al. 2023. Heparin-Induced Thrombocytopenia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482330/.
6. 2018. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. https://ashpublications.org/bloodadvances/article/2/22/3360/16129/American-Society-of-Hematology-2018-guidelines-for
7. Aplikasi Lexicomp Version 7.5.4, Copyright 2023, Wolters Kluwer Clinical Drug Information, Inc.
8. Donald M. Arnold dkk.2013.Approach to The Diagnosis and Management of Drug-Induced Immune Thrombocytopenia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3728035/doi/10.1016/j.tmrv.2013.05.005

9. David J. Kuter. 2022. Treatment of Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia in Patients With Non-Hematologic Malignancies. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9152964/doi/10.3324/haematol.2021.279512