Cedera Hati (Hepatitis) Akibat Obat

Definisi

Cedera hati (hepatitis) akibat obat dikenal dengan drug induced liver injury (DILI) merupakan cedera hati yang diakibatkan reaksi toksik obat, dan dapat terjadi antara 5 hingga 90 hari setelah konsumsi obat. Kondisi ini menyebabkan kemerahan dan pembengkakan (inflamasi) pada hati. DILI ditandai dengan pemeriksaan ALT (Alanine transaminase) ≥5x batas atas normal dan/atau ALP (Alkaline phosphatase) ≥2x batas atas normal.^1,2

Meski jarang terjadi, DILI merupakan penyebab terbanyak kasus gagal hati akut dengan tingkat fatalitas mencapai 50%. Sampai saat ini, tidak ada hubungan kausal yang jelas antara obat, faktor risiko, dan mekanisme DILI, meskipun banyak mekanisme yang diketahui. Oleh karena itu, penanganan terbaik saat ini bergantung pada kecurigaan klinis, riwayat penyakit, faktor risiko, dan investigasi menggunakan bantuan Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM).³

Klasifikasi

Intrinsik

DILI intrinsik biasanya bergantung pada dosis obat, dapat diprediksi, dan gejala hepatotoksisitas terjadi dalam hitungan jam hingga hari setelah paparan obat. Obat penyebab tipe ini seringkali bersifat lipofilik, sehingga dapat melintasi lapisan lemak dari hepatosit. Selanjutnya, obat mengalami biomodifikasi menjadi metabolit reaktif yang menyebabkan stres oksidatif, dan mengaktifkan sinyal transduksi (mitogen-activated protein kinase), sehingga menginduksi disfungsi mitokondria dan mengganggu homeostasis asam empedu.³

Idiosinkratik³

Sebaliknya, kejadian DILI idiosinkratik tidak dapat diprediksi, tidak bergantung dosis, dan gejala dapat muncul dalam hitungan minggu hingga bulan setelah paparan obat. Keparahan DILI idiosinkratik bervariasi, mulai dari sembuh setelah penghentian obat hingga gagal hati akut yang membutuhkan rawat inap, transplantasi hati, atau berkontribusi pada kematian.

Pola kerusakan hati pada DILI idiosinkratik dibagi menjadi hepatocellular, cholestatic atau campuran bergantung pada profil enzim hati masing-masing pasien.

• Hepatocellular

Pemeriksaan ALT ≥5x batas atas normal dan rasio ALT /ALP ≥5x batas atas normal

• Cholestatic

Pemeriksaan ALP≥2x batas atas normal dan rasio ALT/ALP ≤2x batas atas normal

• Campuran

Pemeriksaan ALT ≥3x batas atas normal, ALP ≥2x batas atas normal dan rasio ALT /ALP <5x atau >2x batas atas normal

*Keterangan: ALP (Alkaline phosphatase); ALT (Alanine transaminase)

*Kalkulator online untuk menghitung rasio ALT/ALP dapat diakses pada https://www.mdcalc.com/calc/4064/r-factor-liver-injury

Lain-lain

Meski jarang terjadi, terdapat tipe lain dari DILI, yaitu steato-hepatitic, neoplastic, dan vasculitic.

Tabel 1 Contoh Obat yang Menyebabkan DILI^4,5

Tipe/Pola DILI	Nama Obat
Intrinsik	Paracetamol, Amiodarone, Anabolic steroids, Antimetabolit, Cholestyramine, Cyclosporine, Valproic acid, highly active antiretroviral therapy, Heparin, Nicotinic acid, Statin, Tacrine*
Idiosinkratik	Allopurinol, Amiodarone, Amoxicillin-clavulanate, Bosentan*, Dantrolene*, Diclofenac, Disulfiram*, Felbamate*, Fenofibrate, Flucloxacillin*, Flutamide*, Halothane, Isoniazid, Ketoconazole, Leflunomide, Lisinopril, Lapatinib, Methyldopa, Minocycline, Nitrofurantoin*, Pazopanib*, Phenytoin, Pyrazinamide, Propylthiouracil, Statin, Sulfonamide, Terbinafine*, Ticlopidine, Tolvaptan, Tolcapone*, Trovafloxacin*
Hepatocellular	Paracetamol, Aspirin, Allopurinol, Amiodarone, Baclofen, Bupropion*, Ciprofloxacin, highly active antiretroviral therapy, Imatinib, Isoniazid, Ketoconazole, Lisinopril, Losartan, Methotrexate, NSAIDs, Rifampicin, Statins, Tetracycline, Valproic acid
Cholestatic	Amoxicillin/clavulanate, Anabolic steroids, Chlorpromazine, Clopidogrel, Erythromycin, Estrogen, Irbesartan, kontrasepsi oral
Campuran	Amoxicillin/clavulanate, Anabolic steroids, Azathioprine, Carbamazepine, Clindamycin, Enalapril, Erythromycin, Nitrofurantoin*, Phenytoin, Sulfonamides, Trazodone*, Sulfamethoxazole-Trimethoprim, Verapamil

*tidak tersedia di Indonesia

Faktor Risiko^3,4

Terkait pasien

Usia

Seiring pertambahan usia terjadi penurunan fungsi ginjal, hati, aliran darah, dan kekebalan tubuh.

Jenis kelamin

Beberapa penelitian melaporkan bahwa wanita lebih berisiko untuk mengalami DILI idiosinkratik, serta peningkatan keparahan dan hasil pengobatan yang lebih buruk. Meski belum jelas, tetapi peningkatan kerentanan genetik dan kondisi autoimun berpotensi pada risiko ini.

Konsumsi alkohol

Penggunaan alkohol pada pasien yang mengonsumsi beberapa obat, seperti Isoniazid, Methotrexate, dan Halotan dapat menjadi faktor risiko DILI idiosinkratik.

Penyakit lain

Pasien dengan hepatitis B dan C kronis dapat dianggap memilki faktor risiko DILI akibat terapi anti-HIV dan anti-TBC.

Terkait obat

Dosis dan metabolisme obat

Sifat obat yang berisiko menyebabkan DILI, antara lain:

1. Dosis harian obat >100 mg
2. Obat yang dominan mengalami metabolisme di hati oleh enzim CYP450
3. Obat membentuk metabolit reaktif
4. Obat yang menghambat fungsi mitokondria dan BSEP (bile salt export pump). Hambatan pada BSEP akan menurunkan produksi garam empedu dan metabolit obat.

Lipofilisitas

Lipofilisitas diketahui memengaruhi berbagai aspek obat, seperti potensi, farmakokinetika dan toksisitas. Obat dengan lipofilisitas yang tinggi memiliki pengikatan yang tinggi di luar target yang diharapkan, sehingga dapat memfasilitasi penyerapan obat ke dalam hepatosit. Hal ini menyebabkan peningkatan jumlah metabolit reaktif dan berisiko tinggi menyebabkan DILI.

Obat penyerta, potensi interaksi obat

Satu atau dua obat yang diberikan bersama mampu memodulasi metabolisme dari obat lain melalui mekanisme induksi, inhibisi, atau kompetisi, khususnya reaksi CYP. Interaksi tersebut dapat meningkatkan potensi hepatotoksik. Contoh: Rifampicin merupakan penginduksi kuat CYP, terbukti meningkatkan kejadian hepatotoksisitas bila diberikan bersama dengan Isoniazid. Mekanisme pasti dari interaksi masih belum diketahui. Rifampicin diduga meningkatkan metabolisme Isoniazid, sehingga meningkatkan metabolit toksik.

Agen kimia tertentu

Metabolit reaktif merupakan faktor risiko terjadinya DILI karena dapat mengubah fungsi dan struktur protein seluler. Contoh: Diclofenac menyebabkan hepatotoksitas yang parah (jarang) karena membentuk metabolit toksik, yaitu quinone imines oleh CYP2C8 dan CYP3A4; dan sekaligus mengaktivasi acyl glucuronides oleh enzim UDP-glucuronyl transferase.

Gejala dan Komplikasi^3,6

• Kulit dan bagian putih pada mata menguning (jaundice)
• Warna urin seperti teh
• Kehilangan nafsu makan
• Gatal
• Ruam kulit
• Ensefalopati
• Memar dan pendarahan
• Nyeri perut bagian kanan atas
• Lemas
• Demam

Inflamasi yang berhubungan dengan cedera hati akibat obat dapat menyebabkan kerusakan hati dan jaringan parut (sirosis). Seiring waktu, sirosis menurunkan fungsi hati dan berakhir dengan gagal hati.

Metode RUCAM

Metode Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) digunakan untuk membantu menilai kemungkinan DILI yang terdiri dari 7 kategori, yaitu:⁷

1. Waktu muncul gejala
2. Kondisi setelah penghentian obat
3. Faktor risiko
4. Penggunaan obat atau obat herbal secara bersamaan
5. Penyebab alternatif
6. Laporan hepatotoksisitas sebelumnya
7. Respon terhadap paparan ulang obat

Kalkulator online RUCAM dapat diakses pada https://clincasequest.hospital/rucam-scale/

LiverTox Database dapat diakses pada https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/

Tata laksana^2,3,4

Penghentian segera obat yang terlibat merupakan langkah paling penting dalam mengelola DILI. Seringkali, pasien akan pulih dalam beberapa hari hingga minggu setelah menghentikan penggunaan obat, serta tidak memerlukan penanganan lebih lanjut. Namun, pemantauan harus dilakukan secara ketat untuk mencegah perburukan. Bila mengalami tanda-tanda gagal hati akut, seperti ensefalopati dan/atau koagulopati, maka pasien harus segera mendapatkan perawatan intensif.

Pengobatan

Berikut adalah contoh obat-obatan potensial untuk mengobati atau mencegah DILI. Banyak obat atau fitokimia dari obat herbal yang berpotensi masih didiskusikan, kurangnya penelitian masih menjadi hambatan dalam pengobatan DILI.²

Antikoagulan

Antikoagulan merupakan obat yang digunakan untuk pengobatan hepatic sinusoidal obstruction syndrome (HSOS) akibat Sirolimus, Gemtuzumab, Cyclophosphamide, atau Oxaliplatin yang menyebabkan cedera pembuluh darah hati. Contoh: Unfractionated heparin.

Antioksidan

Beberapa tanaman yang memiliki sifat antioksidan berpotensi untuk menghambat produksi dan mengurangi kadar reactive oxygen species (ROS). Alpinia zerumbet, Cordyceps militaris, Andropogon virginicus, atau Coriza sativa merupakan kandidat sebagai pengobatan DILI, tetapi sampai saat ini masih dilakukan uji efikasi terhadap DILI.

Cholestyramine

Cholestyramine tunggal atau kombinasi dengan antihistamin secara per oral dapat meredakan gatal pada DILI cholestatic. Cholestyramine dapat menghambat sirkulasi asam empedu enterohepatik, tetapi belum ada penelitian terkait perbaikan cedera hati. Cholestyramine biasanya digunakan untuk menurunkan hepatotoksisitas akibat Leflunomide dan Terbinafine. Dosis (off-label) untuk mempercepat eliminasi Leflunomide: 4 g tiap 6 jam selama 2 minggu atau 8 g tiap 8 jam selama 11 hari.⁸

Kortikosteroid

Penggunaan kortikosteroid dengan tapering down untuk menekan peradangan dan respon imunologi sering digunakan sebagai terapi empiris pada pasien DILI yang parah. Prednisone tablet dengan dosis harian 15-20 mg selama 3 hari dengan penurunan berkala aman digunakan, sedangkan penggunaan Methylprednisolone intravena dosis tinggi berisiko karena berhubungan dengan cedera hati.

Kortikosteroid biasanya digunakan untuk DILI idiosinkratik yang disebabkan immune checkpoint inhibitors (ICIs), yaitu obat-obatan untuk melanoma atau penyakit keganasan lainnya. Penggunaan kortikosteroid untuk DILI masih belum pasti, tetapi secara empiris digunakan pada berbagai kasus.

Imunosupresan

Mycophenolate mofetil, Infliximab, Anti-thymocyte globulin secara empiris digunakan pada pasien DILI, terutama pasien yang gagal diterapi dengan kortikosteroid. Penggunaan imunosupresan hanya digunakan untuk kasus tertentu.

L-Carnitine

Pengobatan dengan L-Carnitine secara intravena digunakan pada pasien DILI akibat Valproic acid, tetapi konfirmasi perbaikan berdasarkan penelitian uji acak terkontrol masih kurang.

Dosis (off-label):⁸

Dosis awal 100 mg/kg IV bolus, diikuti dengan 50 mg/kg (maksimum 3 g) secara IV bolus atau infus intermiten (selama 15-30 menit) setiap 8 jam. Beberapa ahli merekomendasikan dosis muatan 100 mg/kg (maksimum 6 g), diikuti dengan dosis pemeliharaan 15 mg/kg tiap 4-6 jam.

N-acetylcysteine (NAC)

NAC dikenal sebagai antioksidan kuat dan mampu meningkatkan glutathione di hati, sehingga dapat memberikan perlindungan dari N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) yang menyebabkan kerusakan hati. NAC sudah dikenal sebagai terapi DILI akibat keracunan Paracetamol. Namun, efikasinya pada kasus lain masih belum terbukti. Idealnya, NAC harus diberikan dalam waktu 8 jam setelah Paracetamol tertelan atau sesegera mungkin untuk menghindari hepatotoksisitas yang serius.⁸

Dosis Oral

72-hour regimen (total 18 dosis)

Dosis muatan: 140 mg/kg

Dosis pemeliharaan: 70 mg/kg tiap 4 jam, ulangi pemberian bila pasien muntah dalam 1 jam setelah diberikan.

Dosis IV

21-hour regimen (total 3 dosis)

Dosis muatan: 150 mg/kg (maksimum 15 g), diinfuskan selama 1 jam

Dosis kedua: 50 mg/kg (maksimum 5 g), diinfuskan selama 4 jam

Dosis ketiga: 100 mg/kg (maksimum 10 g), diinfuskan selama 16 jam.

Probiotik

Probiotik seperti Lactobacillus reuteri, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium adolescens, Bacillus cereus, Akkermansia mucinophilia, Sacchromyces boullardii, dan Lactobacillus casei membantu memperbaiki mikrobiota usus, memperkuat fungsi penghalang/barrier usus, dan memodulasi jalur untuk mengurangi sitokin dan peradangan hati. Akan tetapi, data efisiensi dari uji acak terkontrol tidak tersedia.

Ursodeoxycholic Acid (UDCA)

UDCA merupakan asam empedu alami yang ditemukan di manusia. Berdasarkan bukti pengalaman klinis, penggunaan UDCA secara empiris pada DILI cholestatic menunjukkan perbaikan. Namun, efikasi dengan uji acak terkontrol masih terbatas.

Tata laksana Gagal Hati Akut⁴

Pendekatan untuk mengobati gagal hati akut adalah menggantikan fungsi hati sementara waktu sambil menunggu pemulihan. Extracorporeal liver support systems, seperti Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) merupakan salah satu sistem yang bisa digunakan, meski gagal menunjukkan manfaat yang jelas terkait penurunan tingkat kematian pasien dengan gagal hati. Oleh karena itu, transplantasi hati masih merupakan pengobatan utama dengan tingkat kelangsungan hidup 1 tahun sekitar 80%.

Metode mengeluarkan obat dari dalam tubuh dengan penggunaan arang aktif masih dapat digunakan dan efektif bila diberikan dalam waktu 3-4 jam setelah mengonsumsi obat yang dicurigai.

Dosis tunggal: 25-100 g; Dosis berulang: dosis awal: 50-100 g, diikuti dengan 25-50 g tiap 4 jam.⁸

Pencegahan⁴

Seperti penyakit hati lainnya, gejala klinis terkait DILI muncul ketika cedera serius telah terjadi. Pada kebanyakan kasus, tanda awal yang dapat diamati adalah peningkatan enzim hati. Oleh karena tidak ada pengobatan khusus untuk DILI, maka satu-satunya tindakan yang bisa dilakukan adalah membatasi risiko kepada pasien dan mencegah kerusakan hati lebih lanjut dengan mengurangi dosis atau menghentikan obat yang dicurigai.

Keputusan untuk menghentikan obat tergantung pada penilaian dokter kepada pasien. Ambang batas penghentian pengobatan dalam uji klinis berdasarkan FDA (Food and Drug Administration), yaitu:

• ALT atau AST (Aspartate Transaminase) >8x batas atas normal
• ALT atau AST >5x batas atas normal selama lebih dari 2 minggu
• ALT atau AST >3x batas atas normal dan (Bilirubin total >2x batas atas normal atau INR >1,5)
• ALT atau AST >3x batas atas normal dengan gejala kelelahan, mual, muntah, nyeri perut bagian kanan atas, demam, ruam, dan/atau eosinophilia (>5%).

Baca juga mengenai “Penanganan Toksisitas Obat” https://rkzsurabaya.com/2022/10/14/penanganan-toksisitas-obat/

REFERENSI

1.  Johns Hopkins Medicine. Drug-Induced Hepatitis. https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/hepatitis/druginduced-hepatitis (2023).

2.  Teschke, R. Treatment of Drug-Induced Liver Injury. Biomedicines 11, (2023).

3.  Hosack, T., Damry, D. & Biswas, S. Drug-induced liver injury: a comprehensive review. Therap. Adv. Gastroenterol. 16, 1–13 (2023).

4.  Andrade, R. J. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J. Hepatol. 70, 1222–1261 (2019).

5.  Leise, M. D., Poterucha, J. J. & Talwalkar, J. A. Drug-induced liver injury. Mayo Clin. Proc. 89, 95–106 (2014).

6.  Mayo Foundation for Medical Education and Research. Toxic Hepatitis. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/toxic-hepatitis/symptoms-causes/syc-20352202 (2022).

7.  Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) in Drug Induced Liver Injury. National Library of Medicine https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548272/ (2019).

8.  Wolters Kluwer Clinical Drug Information, Lexicomp Application ver 7.3.3 Production. (2023).