Cedera Hati Akibat Obat (Drug-Induced Liver Injury)

Definisi

Cedera hati akibat obat atau drug induced liver injury (DILI) merupakan cedera hati yang disebabkan oleh reaksi toksik obat. Gejala dapat muncul dalam 5-90 hari setelah penggunaan obat, meskipun pada beberapa kasus dapat terjadi setelah penggunaan yang lebih lama. Diagnosis DILI dipertimbangkan setelah penyebab lain cedera hati disingkirkan dan ditemukan salah satu kondisi berikut:^1–4

• Kadar enzim ALT (alanine transaminase) atau AST (aspartate aminotransferase) >5 kali batas atas normal.
• Kadar enzim ALP (alkaline phosphatase) >2 kali batas atas normal (terutama pada pola kolestatik).
• Kadar bilirubin total >2,5 mg/dL yang disertai peningkatan ALT, AST, atau ALP
• INR >1,5 disertai peningkatan ALT, AST, atau ALP.

Meski jarang terjadi, DILI merupakan penyebab terbanyak kasus gagal hati akut dengan tingkat fatalitas mencapai 50%. Sampai saat ini, tidak ada hubungan kausal yang jelas antara obat, faktor risiko, dan mekanisme DILI, meskipun banyak mekanisme yang diketahui. Oleh karena itu, penanganan terbaik saat ini bergantung pada kecurigaan klinis, riwayat penyakit, faktor risiko, dan investigasi menggunakan bantuan Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM).⁵

Klasifikasi^4,5

Intrinsik

DILI intrinsik biasanya bergantung pada dosis obat, dapat diprediksi, dan gejala hepatotoksisitas terjadi dalam hitungan jam hingga hari setelah paparan obat. Obat penyebab tipe ini seringkali bersifat lipofilik, sehingga dapat melintasi lapisan lemak dari hepatosit. Obat akan dimetabolisme di hati menjadi metabolit yang bersifat toksik, sehingga menimbulkan stres oksidatif, mengganggu fungsi mitokondria, dan akhirnya menyebabkan kerusakan hati.

Idiosinkratik

Sebaliknya, kejadian DILI idiosinkratik tidak dapat diprediksi, tidak bergantung dosis, dan gejala dapat muncul dalam hitungan minggu hingga bulan setelah paparan obat. Keparahan DILI idiosinkratik bervariasi, mulai dari sembuh setelah penghentian obat hingga gagal hati akut yang membutuhkan rawat inap, transplantasi hati, atau berkontribusi pada kematian.

Secara umum, pola cedera hati dibedakan menjadi tiga berdasarkan nilai R, yaitu rasio antara kadar ALT terhadap batas atas normal dibagi dengan kadar ALP terhadap batas atas normal. Nilai R sebaiknya dihitung saat pasien pertama kali datang, karena pola cedera hati dapat berubah seiring dengan perjalanan penyakit.

• Hepatoseluler

Didominasi oleh peningkatan kadar transaminase (ALT dan AST) dengan nilai R ≥5.

• Kolestatik

Pola kolestatik didominasi oleh peningkatan kadar ALP dengan nilai R ≤2.

• Campuran

Ditandai dengan peningkatan kadar transaminase dan ALP dengan nilai R antara 2 dan 5.

*Keterangan: ALP (Alkaline phosphatase); ALT (Alanine transaminase), AST (Aspartate aminotransferase)

*Kalkulator online untuk menghitung nilai R dapat diakses pada https://www.mdcalc.com/calc/4064/r-factor-liver-injury

Tabel 1 Contoh Obat yang Menyebabkan DILI^6,7

Tipe/Pola DILI	Nama Obat
Intrinsik	Paracetamol, Amiodarone, Anabolic steroids, Antimetabolit, Cholestyramine, Cyclosporine, Valproic acid, highly active antiretroviral therapy, Heparin, Nicotinic acid, Statin.
Idiosinkratik	Allopurinol, Amiodarone, Amoxicillin-clavulanate, Diclofenac, Fenofibrate, Isoniazid, Ketoconazole, Leflunomide, Lisinopril, Lapatinib, Methyldopa, Nitrofurantoin, Phenytoin, Pyrazinamide, Propylthiouracil, Statin, Sulfonamide, Tolvaptan
Hepatoseluler	Paracetamol, Aspirin, Allopurinol, Amiodarone, Baclofen, Ciprofloxacin, highly active antiretroviral therapy, Imatinib, Isoniazid, Ketoconazole, Lisinopril, Losartan, Methotrexate, NSAIDs, Rifampicin, Statins, Tetracycline, Valproic acid
Kolestatik	Amoxicillin/clavulanate, Anabolic steroids, Chlorpromazine, Clopidogrel, Erythromycin, Estrogen, Irbesartan, kontrasepsi oral
Campuran	Amoxicillin/clavulanate, Anabolic steroids, Azathioprine, Carbamazepine, Clindamycin, Enalapril, Erythromycin, Nitrofurantoin, Phenytoin, Sulfonamides, Sulfamethoxazole-Trimethoprim, Verapamil

Faktor Risiko^4–6

Terkait pasien

• Usia

Seiring pertambahan usia terjadi penurunan fungsi ginjal, hati, aliran darah, dan kekebalan tubuh.

• Jenis kelamin

Beberapa penelitian melaporkan bahwa wanita mengalami hepatotoksisitas yang lebih sering dan berat untuk obat-obatan tertentu, seperti Diclofenac, Nitrofurantoin, dan Macrolide, sedangkan pria lebih sering terdampak oleh Azathioprine dan Anabolic steroids.

• Konsumsi alkohol

Penggunaan alkohol pada pasien yang mengonsumsi beberapa obat, seperti Isoniazid, Methotrexate, dan Halotan dapat menjadi faktor risiko DILI idiosinkratik.

• Riwayat penyakit hati

Pasien dengan penyakit hati kronis lebih berisiko mengalami cedera hati saat mendapatkan obat-obatan yang bersifat hepatotoksik.

Terkait obat

• Dosis dan metabolisme obat

Sifat obat yang berisiko menyebabkan DILI, antara lain:

1. Dosis harian obat >100 mg
2. Obat yang dominan mengalami metabolisme di hati oleh enzim CYP450
3. Obat membentuk metabolit reaktif
4. Obat yang menghambat fungsi mitokondria dan BSEP (bile salt export pump). Hambatan pada BSEP akan menurunkan produksi garam empedu dan metabolit obat.

• Lipofilisitas

Lipofilisitas diketahui memengaruhi berbagai aspek obat, seperti potensi, farmakokinetika dan toksisitas. Obat dengan lipofilisitas yang tinggi memiliki pengikatan yang tinggi di luar target yang diharapkan, sehingga dapat memfasilitasi penyerapan obat ke dalam hepatosit. Hal ini menyebabkan peningkatan jumlah metabolit reaktif dan berisiko tinggi menyebabkan DILI.

• Obat penyerta, potensi interaksi obat

Satu atau dua obat yang diberikan bersama mampu memodulasi metabolisme dari obat lain melalui mekanisme induksi, inhibisi, atau kompetisi, khususnya reaksi CYP. Interaksi tersebut dapat meningkatkan potensi hepatotoksik. Contoh: Rifampicin merupakan penginduksi kuat CYP, terbukti meningkatkan kejadian hepatotoksisitas bila diberikan bersama dengan Isoniazid. Mekanisme pasti dari interaksi masih belum diketahui. Rifampicin diduga meningkatkan metabolisme Isoniazid, sehingga meningkatkan metabolit toksik.

• Agen kimia tertentu

Metabolit reaktif merupakan faktor risiko terjadinya DILI karena dapat mengubah fungsi dan struktur protein seluler. Contoh: Diclofenac menyebabkan hepatotoksitas yang parah (jarang) karena membentuk metabolit toksik, yaitu quinone imines oleh CYP2C8 dan CYP3A4; dan sekaligus mengaktivasi acyl glucuronides oleh enzim UDP-glucuronyl transferase.

Gejala dan Komplikasi^5,8

Gejala DILI sangat bervariasi, mulai dari tanpa gejala hingga gagal hati akut.

• Kulit dan bagian putih pada mata menguning (jaundice)
• Warna urin seperti teh
• Kehilangan nafsu makan
• Gatal
• Ruam kulit
• Ensefalopati
• Memar dan pendarahan
• Nyeri perut bagian kanan atas
• Lemas
• Demam

Inflamasi akibat cedera hati karena obat dapat menyebabkan kerusakan sel hati dan pembentukan jaringan parut (fibrosis). Bila kerusakan terus berlanjut, fibrosis dapat berkembang menjadi sirosis yang akhirnya menurunkan fungsi hati dan berujung pada gagal hati.

Diagram 1 Algoritma Klinis untuk Dugaan DILI⁵

Metode RUCAM

Metode Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) digunakan untuk membantu menilai kemungkinan DILI yang terdiri dari 7 kategori, yaitu:⁹

1. Waktu muncul gejala
2. Perbaikan kondisi setelah obat dihentikan
3. Faktor risiko
4. Penggunaan obat atau obat herbal secara bersamaan
5. Penyebab alternatif
6. Laporan hepatotoksisitas sebelumnya
7. Respon terhadap paparan ulang obat

Kalkulator online RUCAM dapat diakses pada https://clincasequest.hospital/rucam-scale/

LiverTox Database dapat diakses pada https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/

Tata laksana^2,4–6

Penghentian segera obat yang terlibat merupakan langkah paling penting dalam mengelola DILI. Seringkali, pasien akan pulih dalam beberapa hari hingga minggu setelah menghentikan penggunaan obat, serta tidak memerlukan penanganan lebih lanjut. Namun, pemantauan harus dilakukan secara ketat untuk mencegah perburukan. Bila mengalami tanda-tanda gagal hati akut, seperti ensefalopati dan/atau koagulopati, maka pasien harus segera mendapatkan perawatan intensif.

Terapi suportif untuk meredakan gejala, seperti antiemetik, analgesik, antipruritus, dan hidrasi parenteral dapat diberikan sesuai kebutuhan. Melanjutkan terapi hanya boleh dipertimbangkan pada kasus DILI idiosinkratik ringan (ALT <5x batas atas normal atau ALP <2x batas atas normal dengan nilai bilirubin normal) pada pasien tanpa penyakit hati penyerta dengan pemantauan ketat.¹⁰

Pengobatan

Berikut adalah contoh obat-obatan potensial untuk mengobati atau mencegah DILI. Banyak obat atau fitokimia dari obat herbal yang berpotensi masih didiskusikan, kurangnya penelitian masih menjadi hambatan dalam pengobatan DILI.²

Antikoagulan

Antikoagulan merupakan obat yang digunakan untuk pengobatan hepatic sinusoidal obstruction syndrome (HSOS) akibat Sirolimus, Gemtuzumab, Cyclophosphamide, atau Oxaliplatin yang menyebabkan cedera pembuluh darah hati. Contoh: Unfractionated heparin.

Cholestyramine

Cholestyramine tunggal atau kombinasi dengan antihistamin secara per oral dapat meredakan gatal pada DILI cholestatic. Cholestyramine dapat menghambat sirkulasi asam empedu enterohepatik, tetapi belum ada penelitian terkait perbaikan cedera hati. Cholestyramine biasanya digunakan untuk menurunkan hepatotoksisitas akibat Leflunomide dan Terbinafine. Dosis (off-label) untuk mempercepat eliminasi Leflunomide: 4 g tiap 6 jam selama 2 minggu atau 8 g tiap 8 jam selama 11 hari.¹¹

Kortikosteroid

Penggunaan kortikosteroid tidak direkomendasikan secara rutin pada semua kasus DILI. Berdasarkan AASLD 2023, kortikosteroid dapat dipertimbangkan pada pasien dengan reaksi hipersensitif berat, seperti sindrom DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), cedera hati akibat immune checkpoint inhibitors (ICIs) atau DILI dengan gambaran yang menyerupai autoimun.

Dosis dan lama terapi yang optimal masih belum dapat dipastikan karena keterbatasan bukti. Secara umum, Prednison oral untuk ICIs digunakan dengan dosis 0,5-1 mg/kgBB/hari untuk derajat sedang, sedangkan Methylprednisolone intravena 1-1,5 mg/kgBB/hari untuk kasus yang lebih berat. Untuk kondisi seperti hipersensitivitas berat, DRESS, atau gambaran autoimun dapat diberikan Prednison 40-60 mg/hari. Terapi diturunkan secara bertahap dalam waktu 1-3 bulan setelah terjadi perbaikan.

Imunosupresan

Imunosupresan seperti Mycophenolate mofetil, Infliximab, Anti-thymocyte globulin dapat dipertimbangkan pada pasien tertentu yang tidak merespons kortikosteroid.

L-Carnitine

L-Carnitine secara intravena digunakan pada pasien DILI akibat Valproic acid, bukti efektivitasnya masih terbatas.

Dosis (off-label):¹¹

Dosis awal 100 mg/kg IV bolus, diikuti dengan 50 mg/kg (maksimum 3 g) secara IV bolus atau infus intermiten (selama 15-30 menit) setiap 8 jam. Beberapa ahli merekomendasikan dosis muatan 100 mg/kg (maksimum 6 g), diikuti dengan dosis pemeliharaan 15 mg/kg tiap 4-6 jam.

N-acetylcysteine (NAC)

NAC merupakan antidot utama pada keracunan Paracetamol sekaligus sebagai antioksidan yang meningkatkan kadar glutathione hati, sehingga dapat memberikan perlindungan dari N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) yang menyebabkan kerusakan hati. NAC pada keracunan Paracetamol dan paling efektif bila diberikan dalam 8 jam pertama setelah obat tertelan. Selain itu, NAC dapat dipertimbangkan selama 3 hari pada pasien dewasa dengan gagal hati akut akibat DILI, terutama pada pasien dengan ensefalopati stadium awal. Namun, bukti manfaat pada DILI non-paracetamol masih terbatas.^10,11

Dosis Oral

72-hour regimen (total 18 dosis)

Dosis muatan: 140 mg/kg

Dosis pemeliharaan: 70 mg/kg tiap 4 jam, ulangi pemberian bila pasien muntah dalam 1 jam setelah diberikan.

Dosis IV

21-hour regimen (total 3 dosis)

Dosis muatan: 150 mg/kg (maksimum 15 g), diinfuskan selama 1 jam

Dosis kedua: 50 mg/kg (maksimum 5 g), diinfuskan selama 4 jam

Dosis ketiga: 100 mg/kg (maksimum 10 g), diinfuskan selama 16 jam.

Ursodeoxycholic Acid (UDCA)

Meskipun bukan terapi standar, UDCA dianggap aman untuk membantu meredakan gejala gatal dan mempercepat pemulihan biokimia hati. Dosis yang disarankan 10-15 mg/kg diberikan dalam dosis terbagi.

Antioksidan dan Probiotik

Antioksidan dan probiotik masih menunjukkan potensi sebagai terapi DILI, namun hingga saat ini bukti klinis yang mendukung masih terbatas.

Tata laksana Gagal Hati Akut⁶

Pendekatan untuk mengobati gagal hati akut adalah menggantikan fungsi hati sementara waktu sambil menunggu pemulihan. Extracorporeal liver support systems, seperti Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) merupakan salah satu sistem yang bisa digunakan, meski gagal menunjukkan manfaat yang jelas terkait penurunan tingkat kematian pasien dengan gagal hati. Oleh karena itu, transplantasi hati masih merupakan pengobatan utama dengan tingkat kelangsungan hidup 1 tahun sekitar 80%.

Metode mengeluarkan obat dari dalam tubuh dengan penggunaan arang aktif masih dapat digunakan dan efektif bila diberikan dalam waktu 3-4 jam setelah mengonsumsi obat yang dicurigai.

Dosis tunggal: 25-100 g; Dosis berulang: dosis awal: 50-100 g, diikuti dengan 25-50 g tiap 4 jam.¹¹

Pencegahan⁶

Seperti penyakit hati lainnya, gejala klinis terkait DILI muncul ketika cedera serius telah terjadi. Pada kebanyakan kasus, tanda awal yang dapat diamati adalah peningkatan enzim hati. Oleh karena tidak ada pengobatan khusus untuk DILI, maka satu-satunya tindakan yang bisa dilakukan adalah membatasi risiko kepada pasien dan mencegah kerusakan hati lebih lanjut dengan mengurangi dosis atau menghentikan obat yang dicurigai. Pemantauan fungsi hati secara berkala dianjurkan pada penggunaan obat yang diketahui memiliki risiko hepatotoksistas.

Keputusan untuk menghentikan obat tergantung pada penilaian dokter kepada pasien. Ambang batas penghentian pengobatan dalam uji klinis berdasarkan FDA (Food and Drug Administration), yaitu:

• ALT atau AST (Aspartate Transaminase) >8x batas atas normal
• ALT atau AST >5x batas atas normal selama lebih dari 2 minggu
• ALT atau AST >3x batas atas normal dan (Bilirubin total >2x batas atas normal atau INR >1,5)
• ALT atau AST >3x batas atas normal dengan gejala kelelahan, mual, muntah, nyeri perut bagian kanan atas, demam, ruam, dan/atau eosinophilia (>5%).

Baca juga mengenai “Penanganan Toksisitas Obat”

REFERENSI

1.        Johns Hopkins Medicine. Drug-Induced Hepatitis. https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/hepatitis/druginduced-hepatitis (2023).

2.        Teschke, R. Treatment of Drug-Induced Liver Injury. Biomedicines 11, (2023).

3.        Untaroiu, A. When Medicine Turns Toxic: The Hepatotoxic Potential of Common Drugs. Liver Fellow Network https://www.aasld.org/liver-fellow-network/core-series/back-basics/when-medicine-turns-toxic-hepatotoxic-potential-common (2025).

4.        Fontana, R., Liou, I., Reuben, A. & Suzuki, A. AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement–induced liver injury. Hepatology 77, (2023).

5.        Hosack, T., Damry, D. & Biswas, S. Drug-induced liver injury: a comprehensive review. Therap. Adv. Gastroenterol. 16, 1–13 (2023).

6.        Andrade, R. J. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J. Hepatol. 70, 1222–1261 (2019).

7.        Leise, M. D., Poterucha, J. J. & Talwalkar, J. A. Drug-induced liver injury. Mayo Clin. Proc. 89, 95–106 (2014).

8.        Mayo Foundation for Medical Education and Research. Toxic Hepatitis. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/toxic-hepatitis/symptoms-causes/syc-20352202 (2022).

9.        Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) in Drug Induced Liver Injury. National Library of Medicine https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548272/ (2019).

10.      Kozielewicz, D., Stalke, P. & Skrzypek, J. Drug-induced liver injury. Part I: Classification, diagnosis and treatment. Clin Exp Hepatol 11, 25–33 (2025).

11.      Wolters Kluwer Clinical Drug Information, Lexicomp Application ver 7.3.3 Production. (2026).