Cedera Ginjal Akut akibat Obat

Definisi

Cedera ginjal akut atau acute kidney injury (AKI) akibat obat dikenal juga dengan nefrotoksisitas adalah penurunan fungsi atau kerusakan ginjal yang dipicu efek toksik obat baik secara langsung atau tidak langsung. Nefrotoksisitas umumnya reversibel dan akan teratasi setelah obat penyebab dihentikan. Akan tetapi, kerusakan jaringan ginjal juga dapat bersifat permanen, sehingga menjadi salah satu faktor penyebab gagal ginjal kronis. Berdasarkan durasi terjadinya, nefrotoksisitas dikategorikan menjadi akut (1-7 hari), sub akut (8-90 hari), dan kronik (>90 hari, berkembang menjadi penyakit ginjal kronis).¹

Diagnosis

Tidak ada definisi standar tentang AKI. Menurut Dobrek (2023), cedera ginjal akut akibat obat ditandai dengan peningkatan serum kreatinin 0,5 mg/dl atau 50% dalam 24-72 jam setelah minimal 24-48 jam paparan obat.¹

Menurut KDIGO, diagnosis AKI dapat ditegakkan bila terdapat salah satu kriteria berikut:²

1. Peningkatan serum kreatinin ³0,3 mg/dL dalam waktu 48 jam atau peningkatan serum kreatinin ³50% dalam 7 hari sebelumnya.
2. Peningkatan serum kreatinin menjadi ³1,5 kali dari baseline dalam 7 hari sebelumnya.
3. Volume urin <0,5 mL/kg berat badan/jam selama minimal 6 jam.

Kategori

Tiga kategori AKI berdasarkan patofisiologinya:²

Prerenal

Penyebab

Dalam keadaan normal, ginjal mempertahankan laju filtrasi glomerulus/ glomerular filtration rate (GFR) dan produksi urin melalui autoregulasi tekanan intraglomerular dengan menyeimbangkan tekanan arteriola aferen dan eferen. Sebagai contoh pada kondisi hipoperfusi, prostaglandin akan menyebabkan vasodilatasi arteriola aferen dan Angiotensin II akan memicu vasokonstriksi arteriola eferen untuk mempertahankan GFR. AKI prerenal terjadi karena berkurangnya aliran darah ke ginjal sehingga menyebabkan penurunan GFR, tetapi fungsi tubular dan glomerulus cenderung normal.³

Kondisi

Beberapa kondisi yang memicu terjadinya AKI prerenal:

1. Hipovolemia akibat pendarahan, luka bakar parah, diare, dan muntah.
2. Hipotensi akibat penurunan curah jantung, contoh: syok kardiogenik, emboli paru, sindrom koroner akut.
3. Hipotensi akibat vasodilatasi sistemik, contoh: syok septik, syok anafilaksis, sindrom hepatorenal.
4. Gangguan autoregulasi ginjal akibat obat. Penggunaan obat pada Tabel 1 dapat memicu atau memperburuk kondisi AKI prerenal.

(https://www.researchgate.net/figure/Anatomical-structure-of-the-kidney-A-Macroscopical-representation-of-kidneys-and-their_fig1_281602804)

Golongan obat	Contoh obat	Mekanisme penurunan GFR
Angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEi)	Captopril, Lisinopril, Enalapril	Menghambat vasokonstriksi arteriola eferen sehingga mengurangi tekanan intraglomerular dan menyebabkan peningkatan serum kreatinin serta penurunan GFR
Angiotensin receptor blockers (ARB)	Candesartan, Valsartan, Losartan
NSAIDs	Diclofenac, Ibuprofen, Celecoxib	Menghambat pembentukan prostaglandin sebagai vasodilator, mengakibatkan vasokonstriksi arteriol aferen
SGLT2 inhibitor	Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin	Menginduksi vasokonstriksi arteriol aferen  karena umpan balik tubuloglomerular
Calcineurin inhibitor	Cyclosporine A, Tacrolimus	Menginduksi vasokonstriksi arteriol aferen (karena ketidakseimbangan antara agen vasokonstriktor seperti endotelin, tromboksan, dan aktivasi sistem renin angiotensin dan penurunan faktor vasodilator seperti prostaglandin E2, prostasiklin, dan oksida nitrat)

Renal

Penyebab

AKI renal terjadi karena adanya cedera pada glomerulus atau tubulus akibat iskemia ginjal berkepanjangan, sepsis, atau nefrotoksin.  

Kondisi

Kondisi yang dapat memicu AKI renal berkaitan dengan penggunaan obat adalah:

1. Nekrosis tubular akut, merupakan kematian sel tubular akibat iskemia ginjal yang dipicu oleh cedera prerenal berkepanjangan atau efek toksik beberapa obat (Tabel 2) pada pasien dengan kondisi medis penyerta (Tabel 3). Faktor risiko yang berperan penting antara lain usia lanjut, riwayat gangguan ginjal dan kurangnya volume cairan ekstrasel.⁴
2. Acute Interstitial Nephritis (AIN), merupakan peradangan akut pada tubulointerstitium ginjal akibat reaksi hipersensitivitas terhadap obat-obatan (Tabel 4). Obat golongan antibiotik, NSAID, dan Proton Pump Inhibitor (PPI) menyumbang 80–90% dari kasus AIN yang dilaporkan.⁴ Onset AKI dapat terjadi beberapa minggu hingga beberapa bulan setelah paparan obat, tetapi pada paparan kedua dapat menyebabkan manifestasi ginjal dalam beberapa hari. Temuan urin yang umum adalah pyuria steril dan proteinuria subnefrotik.^4,6

Golongan obat	Contoh obat	Langkah pencegahan
Antibiotik	Aminoglikosida (Gentamicin, Amikacin)	Pemberian dosis 1 kali sehariPenyesuaian dosis sesuai nilai GFR
	Vancomycin dengan/tanpa kombinasi dengan Piperacillin-Tazobactam	Penyesuaian dosis sesuai nilai GFRMonitoring konsentrasi serum Vancomycin (pertahankan <15 ng/ml)Hindari kombinasi Vancomycin dan Piperacillin-TazobactamGunakan agen alternatif
	Colistin/ polymyxins E	Penyesuaian dosis sesuai nilai GFRHindari penggunaan jangka panjangGunakan agen alternatif
Antivirus	Tenofovir, Adefovir	Penyesuaian dosis sesuai nilai GFR Gunakan agen alternatif
Analgesik	NSAIDs, Acetaminophen dosis berlebih	Hindari pada pasien dengan risiko tinggi (Tabel 2)Hindari penggunaan dosis berlebih, khususnya pada pasien gangguan hepar
Agen kemoterapi	Cisplatin	Penyesuaian dosis sesuai nilai GFR Gunakan regimen dosis rendahGunakan analog Cisplatin, seperti Carboplatin
Agen radiokontras	Iohexol	Hidrasi dengan cairan kristaloid isotonik intravena berupa NaCl 0,9% 1 ml/kg/jam 12 jam sebelum dan 12 jam sesudah paparan kontras atau 3 ml/kg/jam 1 jam sebelum dan 1,5 ml/kg/jam selama 4-6 jam setelah paparan kontras7Hentikan obat nefrotoksik lain sebelum prosedur
Inhibitor calcineurin	Cyclosporin, Tacrolimus	Gunakan alternatif mTOR inhibitor seperti: Sirolimus*, Everolimus
Biphosphonate	Zolendronic acid	Gunakan dosis rendah, terutama pada pasien dengan eGFR <60 ml/minKontraindikasi pada pasien AKI dan GFR <30 ml/minGunakan agen alternatif seperti Denosumab*

Risiko yang dapat dimodifikasi

Berkurangnya cairan ekstrasel dan/ atau hipotensi

Paparan nefrotoksin secara bersamaan

Paparan nefrotoksin dalam dosis tinggi dan durasi lama

Dosis obat berlebihan berdasarkan nilai GFR

Risiko yang tidak dapat dimodifikasi

Usia lanjut terutama disertai kondisi Chronic Kidney Disease (CKD) (GFR <45 ml/min)

Penyakit penyerta seperti gangguan hepar, diabetes mellitus, gagal jantung, operasi bedah mayor (terutama kardiovaskular)

Perawatan di tempat berisiko tinggi seperti unit perawatan intensif, luka bakar, atau kardiovaskular

Kondisi syok (contohnya sepsis)

Menjalani transplantasi organ atau stem cell

Kategori	Golongan atau contoh obat
Antibiotik	Golongan b-lactam (contoh: Penicillin, Cephalosporin), Golongan sulfa (contoh: Trimethoprim-sulfamethoxazole, Sulfadiazine), Fluoroquinolone, Macrolide, Rifampicin
Obat gastrointestinal	PPI (contoh: Pantoprazole, Lansoprazole, Omeprazole, Esomeprazole) Histamine-2 blocker (contoh: Ranitidine, Cimetidine)
Analgesik	NSAID, termasuk COX-2 inhibitor (Contoh: Mefenamic acid, Na diclofenac, Celecoxib)
Imunoterapi	PD-1 inhibitor (contoh: Nivolumab*, Pembrolizumab, Cemiplimab*) PD-L1 inhibitor (contoh: Atezolizumab, Avelumab*, Durvalumab*) CTLA-4 inhibitor (contoh: Ipilimumab*, Tremelimumab*)
Antiangiogenesis	Bevacizumab*, Tyrosine kinase inhibitor (contoh: Sorafenib*, Sunitanib*)
Diuretik	Loop diuretik (contoh: Furosemide, Bumetanide) Thiazide diuretik (contoh: Hydrochlorothiazide)
Antivirus	Acyclovir, Abacavir*, Indinavir*, Atazanavir, Foscarnet*
Antikonvulsan	Phenobarbital, Carbamazepine, Phenytoin
Lain-lain	Ifosfamide, Pemetrexed, Lithium, Allopurinol, Mesalamine

Post renal

Penyebab

AKI post renal disebabkan oleh penyumbatan sistem filtrasi akibat batu ginjal, tumor, bekuan darah, atau obstruksi uretra sehingga laju filtrasi menurun.

Kondisi

Meskipun jarang terjadi, obat-obatan dapat menyebabkan nefropati kristal melalui pembentukan kristal yang menyebabkan obstruksi tubulus sehingga menurunkan aliran urin dan memicu inflamasi pada tubulus ginjal (Tabel 5). pH urin memengaruhi pembentukan kristal, contohnya pH asam memengaruhi Methotrexate dan Sulfadiazine; sedangkan pH basa memengaruhi Ciprofloxacin.⁴

Obat penyebab	Sindrom klinis pada ginjal	Temuan histologi	Pencegahan dan Tatalaksana
Methotrexate	Kristaluria, AKI, CKD	Kristal berbentuk jarum berwarna kuning, emas, atau coklat	Pemberian cairan infus intravena sebelum dan saat pemberian obat, lakukan penyesuaian dosis sesuai fungsi ginjal, pemberian Folinic acid, melakukan hemodialisis high-flux pada kondisi tertentu
Sulfadiazine, Sulfamethoxazole	Kristaluria, AKI, CKD, nefrolitiasis	Fibrosis interstitial dengan inflamasi mononuklear ringan tanpa adanya kristal sulfa dalam tubulus atau interstitium	Pembasaan urin hingga mencapai pH >7,1, lakukan penyesuaian dosis sesuai fungsi ginjal, pastikan kondisi euvolemia sebelum menerima obat
Acyclovir	Kristaluria, AKI, CKD	Kristal berbentuk jarum dengan atau tanpa inflamasi peritubular	Hindari penggunaan secara IV bolus cepat, lakukan penyesuaian dosis sesuai fungsi ginjal
Ciprofloxacin, Levofloxacin	Kristaluria, AKI	Kristal berbentuk jarum	Pastikan kondisi euvolemia sebelum menerima obat, hindari urin dalam kondisi basa (jika memungkinkan)
Vitamin C injeksi	Kristaluria, AKI, CKD	Kristal transparan hingga biru pucat berbentuk kipas pada tubulus & interstitium	Pastikan kondisi euvolemia sebelum menerima obat, hindari penggunaan obat nefrotoksik lain
Triamterene*	Kristaluria, AKI, CKD, nefrolitiasis	Kristal berwarna kuning hingga coklat	Pembasaan urin, pastikan kondisi euvolemia selama mendapatkan terapi

Tatalaksana Cedera Ginjal Akut Akibat Obat

Tatalaksana umum

Ketika terjadi AKI, tatalaksana yang dilakukan adalah:

1. Hentikan obat yang bersifat nefrotoksik atau dicurigai menyebabkan AKI dan sesuaikan dosis obat lainnya berdasarkan fungsi ginjal.
2. Koreksi kondisi hipovolemia dengan pemberian cairan kristaloid isotonik berupa NaCl 0,9%. Jumlah optimal cairan disesuaikan dengan kebutuhan individu, hindari keseimbangan cairan positif.
3. Pemberian agen vasopressor secara tunggal atau kombinasi dengan target mean arterial pressure (MAP) >65 mmHg, yaitu:⁹
4. Norepinephrine bitartrate dosis 0,01 – 3 mcg/kg/menit secara IV kontinyu.
5. Vasopressin dosis awal 0,03 unit/menit secara IV kontinyu.
6. Atasi komplikasi AKI, seperti:^2,7,8,10
   • Kelebihan volume cairan: Kelebihan volume cairan yang ditandai dengan edema paru atau edema perifer dapat diatasi dengan pemberian diuretik loop berupa Furosemide dosis 20–40 mg oral/injeksi sekali sehari, dapat ditingkatkan hingga mencapai dosis efektif, maksimum 80-200 mg IV untuk dosis tunggal dan 600 mg IV untuk dosis harian.
   • Hiperkalemia berat: Kadar potassium plasma >6,5 mmol/l dapat menyebabkan aritmia, sehingga harus segera diatasi dengan:
     • Calcium Gluconate 1-2 g diberikan selama 2–5 menit secara IV, dapat diulang setelah 5 menit jika perubahan ECG menetap, lalu setiap 30–60 menit sesuai kebutuhan.
     • Insulin reguler 10 unit secara IV bolus bersamaan dengan pemberian Dextrose 25–50 g selama 5 menit secara intravena.
     • Salbutamol oral inhalasi 10–20 mg secara nebul selama 10 menit.
7. Dialisis mungkin diperlukan untuk memulihkan fungsi ginjal bila terjadi komplikasi AKI, sebagai berikut:³
   • Hiperkalemia berat yang tidak responsif terhadap terapi Calcium gluconate, Insulin, Beta agonis, atau potassium binding resin.
   • Kelebihan cairan dengan edema paru yang tidak responsif terhadap terapi diuretik.
   • Uremia (urea dalam darah >30–50 mMol/l).
   • Asidosis metabolik berat (pH darah <7,1).

Penanganan cedera ginjal akut akibat obat sesuai penyebab spesifik

AKI pre renal

Pengobatan utama AKI prerenal adalah pemberian cairan kristaloid isotonik berupa NaCl 0,9% sebagai upaya terapeutik dan diagnostik. Penurunan serum kreatinin setelah pemberian cairan kristaloid isotonik adalah standar baku untuk diagnosis AKI prerenal.³

Nekrosis tubular akut

Tidak ada terapi khusus pada kondisi ini. Hal yang harus dilakukan pada penggunaan obat yang berisiko menyebabkan nekrosis tubular akut adalah identifikasi faktor risiko, menghindari faktor risiko yang dapat dimodifikasi, serta melakukan langkah pencegahan (Tabel 2).

Monitoring tanda-tanda cedera tubular menggunakan biomarker yang sensitif dapat menghentikan obat sedini mungkin. Biomarker tersebut yaitu serum Cystatin C, alpha one Microglobulin, beta-2 microglobulin, urinary liver-type fatty acid-binding protein (L-FABP), kidney injury molecule 1 (KIM-1), dan urinary interleukin-18 (IL-18).⁵

Acute Interstitial Nephritis

Data penelitian randomized controll trial (RCT) terkait pengobatan AIN masih terbatas. Sebuah studi observasional menunjukkan pemulihan fungsi ginjal dengan inisiasi dini kortikosteroid. Kortikosteroid menekan peradangan yang diperantarai sel T sehingga dapat mengurangi perkembangan fibrosis dan kerusakan ginjal. Dosis dan durasi kortikosteroid yang disarankan masih sangat bervariasi.⁶

Studi prospektif yang tersedia dengan populasi studi terbatas telah menunjukkan tidak ada perbedaan efektivitas pemberian steroid dosis oral dengan intravena untuk mengobati AIN. Salah satu rejimen terapi steroid yang potensial berupa pemberian Methylprednisolone 500 mg IV selama 3 hari, diikuti dengan Prednisone oral 1 mg/kg selama 2 minggu dengan tappering down selama 4-6 minggu. Jika terjadi gagal ginjal berat, terapi suportif dengan dialisis mungkin diperlukan.⁶

Nefropati kristal

Modifikasi pH urin dilakukan bila memungkinkan untuk meningkatkan kelarutan obat. Contohnya pemberian Folinic acid untuk membasakan urin pada penggunaan Methotrexate. Pilihan lainnya adalah hemodialisis high-flux untuk menghilangkan Methotrexate dengan penurunan 70% konsentrasi plasma dalam 6 jam.⁴

DAFTAR PUSTAKA

1. Dobrek, L. A., 2023. Synopsis of Current Theories on Drug-Induced
   Nephrotoxicity. Life, 13: 325. https://doi.org/10.3390/life13020325
2. Goyal, A., et. al., 2023. Acute Kidney Injury. National Library of Medicine. StatPearls Publishing. Tersedia dalam https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441896/
3. Manzoor, H., Harshil B., 2022. Prerenal Kidney Failure.  National Library of Medicine. StatPearls Publishing. Tersedia dalam https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560678/
4. Perazella, M. A., dan Mitchell H. R., 2022. Drug-Induced Acute Kidney Injury. American Society of Nephrology, Vol. 17. https://doi.org/10.2215/CJN.11290821
5. Hanif, M.O et. al., 2023, Acute Renal Tubular Necrosis. National Library of Medicine. StatPearls Publishing. Tersedia dalam https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507815/
6. Naik, R. H., dan Pavan A., 2023. Interstitial Nephritis. National Library of Medicine. StatPearls Publishing. Tersedia dalam https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564349/
7. Moore, P.K., et al., 2018, Management of Acute Kidney Injury: Core Curriculum, American Journal Kidney Disease. 72 (1): 136 – 148.
8. Gameiro, J. et al., 2020. Acute Kidney Injury: From Diagnosis to Prevention and Treatment Strategies. Journal of Clinical Medicine 9 (6): 1704.
9. Micromedex Drug Reference, Merative US LP. 2013, 2022.
10. Aplikasi Lexicomp Version 7.7.6, Copyright 2023, Wolters Kluwer Clinical Drug Information, Inc.